nazad

Разоблачение того, как рак поджелудочной железы делает свою грязную работу

Рубрика: Новости

Рак поджелудочной железы является одной из самых коварных форм заболевания, при которой в среднем только 9% пациентов остаются живыми через пять лет после постановки диагноза. Одна из причин такого печального исхода заключается в том, что раковые клетки поджелудочной железы способны вырваться из опухолей и очень рано попасть в кровоток, что означает, что к тому времени, когда рак обнаружен, он обычно уже распространился. Как это ни парадоксально, опухоли поджелудочной железы, по-видимому, почти полностью лишены кровеносных сосудов, что не позволяет лекарствам от рака достигать и убивать их, и озадачивает ученых и клиницистов, пытающихся понять, как развивается болезнь.

«Наше исследование действительно выявляет важность« спасения »сосудистой системы перед лечением рака поджелудочной железы, потому что это заболевание активно разрушает наш единственный путь доставки лекарств к метастатическим опухолям», – сказал со-первый автор Duc-Huy Nguyen, Ph. Д., аспирант в Weill Cornell Medicine, который проводил исследование, будучи аспирантом в Университете Пенсильвании. «Если бы мы могли предотвратить абляцию окружающего эндотелия раком, разработав ингибитор, специфичный для пути ALK7-активин, мы могли бы сохранить существующие кровеносные сосуды и доставлять лекарства пациентам для уменьшения массы опухоли, что в настоящее время невозможно сделать «.

Поймать убийцу

Изучение взаимодействий между раком поджелудочной железы и кровеносными сосудами исторически было очень трудным, поскольку для этого потребовались бы множественные инвазивные биопсии тканей от больных раком человека, а визуализация заболевания во внутренних органах на моделях живых мышей технически очень сложна. Исследователи использовали другой подход, используя органы на чипах: прозрачные, гибкие, пластиковые чипы размером с USB-флешку, содержащие микрожидкостные каналы, встроенные в коллагеновую матрицу, которые могут быть выстланы живыми клетками, живыми благодаря постоянному потоку питательных веществ. -мультимедиа.

Чтобы воспроизвести опухоль рака поджелудочной железы, группа исследователей посеяла один канал с клетками рака поджелудочной железы мыши и соседний канал с эндотелиальными клетками человека. Они заметили, что примерно через четыре дня раковые клетки поджелудочной железы начали проникать в коллагеновую матрицу по направлению к каналу кровеносного сосуда и в конечном итоге обернулись вокруг канала, распространились по его длине и, наконец, проникли в него. В процессе инвазии эндотелиальные клетки, находящиеся в непосредственном контакте с раковыми клетками, подвергались апоптозу (гибели клеток), что приводило к каналу кровеносных сосудов, который состоял исключительно из раковых клеток. Они увидели ту же картину при использовании раковых клеток поджелудочной железы человека в орган-на-чипе и в моделях рака поджелудочной железы у живых мышей, предполагая, что этот процесс также может происходить у людей.

Идентификация оружия

Исследователи подозревали, что механизм, с помощью которого раковые клетки поджелудочной железы удаляют эндотелиальные клетки, как-то связан с сигнальным путем TGF-β, каскадом молекулярных взаимодействий, которые участвуют во множественных типах рака. Они ввели ингибитор TGF-β в модель рака органа на чипе в течение семи дней и увидели, что абляция эндотелиальных клеток была значительно снижена. Когда раковые клетки поджелудочной железы были имплантированы мышам, которым впоследствии давали ту же молекулу ингибитора, их опухоли демонстрировали более высокую плотность кровеносных сосудов, подтверждая, что ингибитор также уменьшал абляцию in vivo.

Чтобы дополнительно отточить специфический рецептор (ы) TGF-β, управляющий процессом абляции, команда создала устройство совместного культивирования, в котором они выращивали клетки поджелудочной железы, окруженные эндотелиальными клетками, чтобы они могли точно исследовать, что происходило на границе раздела между два типа клеток. Они идентифицировали три кандидата рецепторов – ALK4, ALK5 и ALK7 – и генетически удалили ген, кодирующий каждый рецептор, сначала в эндотелиальных клетках, затем в раковых клетках поджелудочной железы. Они обнаружили, что только удалив ALK7 из раковых клеток, они могут значительно уменьшить абляцию эндотелиальных клеток и замедлить рост раковых клеток.

У рецептора ALK7 есть два известных партнера по связыванию, белки Activin и Nodal, и, когда исследователи подвергают раковые клетки in vitro соединениям, которые ингибируют каждого партнера, только ингибитор Activin снижает эндотелиальную абляцию, предполагая, что взаимодействие между ALK7 и Activin является основным Драйвер роста и метастазирования рака поджелудочной железы. Это было также подтверждено путем подавления экспрессии ALK7 в раковых клетках и последующей имплантации их мышам, что привело к более медленному росту опухолей in vivo с более высокой плотностью кровеносных сосудов и меньшим количеством апоптотических эндотелиальных клеток .

«Мало того, что наше исследование выявило основную информацию о биологии рака поджелудочной железы, которую можно использовать для разработки новых методов лечения, наша платформа« рак на чипе »открывает новые возможности для более тщательного изучения взаимодействия между кровью. сосуды и другие виды рака, которые могут быть чрезвычайно полезны для выявления этих важных, но сложных взаимодействий », – сказал соавтор Эсак (Исаак) Ли, доктор философии, который был докторантом в Институте Висса и Бостонском университете. когда исследование было проведено и в настоящее время является доцентом в Корнельском университете.

Команда активно занимается разработкой своей платформы для дальнейшего понимания дополнительных клеточных взаимодействий при раке, в том числе между раком и иммунными клетками, а также между раком и периваскулярными клетками, которые окружают и поддерживают кровеносные сосуды.

«Это исследование действительно демонстрирует возможности использования 3-D и 2-D органотипических моделей для репликации болезненных состояний in vitro и выявления точных механизмов, а также их превосходства над традиционными подходами in vitro и in vivo», – сказал соответствующий автор Chris Chen, MD. Доктор философии, доцент факультета Wyss Institute, а также профессор биомедицинской инженерии и директор лаборатории тканевого микрообработки в Бостонском университете. «Мы на самом деле только начинаем царапать поверхность, и мы рады видеть, какие другие идеи мы можем раскрыть с помощью этой платформы, которые могут привести к новым и лучшим методам».

«Это элегантное использование технологии« орган-на-чипе »Крисом Ченом и его командой дает совершенно новый взгляд на то, почему рак поджелудочной железы является такой злокачественной формой этого заболевания, а также на потенциальные новые молекулярные мишени, которые могут привести к совершенно новый класс противораковых препаратов, которые предотвращают колонизацию кровеносных сосудов раковыми клетками вместо того, чтобы нацеливаться на ангиогенез, иммунные клетки или сами раковые клетки », – сказал директор-основатель Института Висс Дональд Ингбер, доктор медицинских наук, который также является профессором по биологии сосудов Джуды Фолкман в HMS, Программе по биологии сосудов в Бостоне. Больница и профессор биоинженерии в Гарвардской школе инженеров и прикладных наук Джона А. Полсона (SEAS).

Источник: Гарвардский университет

Будьте здоровы!

nazad


Добавить комментарий

Войти с помощью: