nazad

Вифенд (Vfend) – инструкция по применению

Рубрика: Аптека

Международное наименованиеvfend®

Состав и форма выпуска.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой “Pfizer” на одной стороне и “VOR200” – на другой.

1 таблетка содержит вориконазол 200 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат.

Состав оболочки: Opadry белый OY-LS-28914 (гипромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат, глицерола триацетат.

Таблетки, покр. пл. оболочкой, 200 мг: 2, 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56 или 100 шт.Таблетки, покр. пл. оболочкой 50 мг: 2, 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56 или 100 шт.Таблетки, покр. оболочкой, 200 мг: 2, 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56 или 100 шт.Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 200 мг/3.4 г: фл. 1 шт.Порошок д/пригот. сусп. д/приема внутрь 40 мг/мл: 45 г фл. в компл. со шприцем, адаптером и мерной чашкой

2 шт. – блистеры (1) – пачки картонные.7 шт. – блистеры (1) – пачки картонные.7 шт. – блистеры (2) – пачки картонные.7 шт. – блистеры (4) – пачки картонные.7 шт. – блистеры (8) – пачки картонные.10 шт. – блистеры (1) – пачки картонные.10 шт. – блистеры (3) – пачки картонные.10 шт. – блистеры (5) – пачки картонные.10 шт. – блистеры (10) – пачки картонные.

Фармакологическое действие.

Противогрибковое средство, производное триазола. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, активен в отношении Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам. Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых наблюдался частичный или полный противогрибковый эффект, включали отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii). In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 до 2 мкг/мл. In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. Увеличение дозы с 200 мг 2 раза/сут до 300 мг 2 раза/сут приводит к увеличению AUC в среднем в 2.5 раза. При в/в введении или приеме внутрь ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. При кратности применения 2 раза/сут в средних (не в ударных) дозах происходит кумуляция активного вещества, а Css достигаются в большинстве случаев к 6 дню. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; Cmax в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, при повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров Cmax и AUC снижаются на 34% и 24% соответственно.

Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Расчетный Vd вориконазола в равновесном состоянии составляет 4.6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%. Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в спинномозговой жидкости. По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется при участии печеночных изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом CYP2С19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем cниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% пациентов азиатского происхождения и у 3-5% европейцев и чернокожих. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью. В неизмененном виде с мочой выводится менее 2%.

После повторного приема внутрь или в/в введения в моче обнаруживается примерно 83% и 80% дозы (меченной радиоактивной меткой) соответственно. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и в/в введения. T1/2 вориконазола в терминальной фазе зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых клинических случаях. При повторном приеме внутрь Cmax и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Cmax и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет. При повторном приеме препарата внутрь Cmax и AUC у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Средние Css в плазме у детей, получающих вориконазол в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставимы с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация была 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза у детей в возрасте от 2 до 12 лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч.

При однократном приеме препарата внутрь в дозе 200 мг у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов от легких (КК 41-60 мл/мин) до тяжелых (КК менее 20 мл/мин) нарушений функции почек фармакокинетика вориконазола существенно не зависит от степени нарушений. Связывание с белками плазмы сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности. После однократного приема внутрь в дозе 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или умеренно выраженной степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не оказывает влияние на связывание вориконазола с белками плазмы. При повторном приеме внутрь AUC вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), получавших поддерживающую дозу 100 мг 2 раза/сут, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг 2 раза/сут.

Показания к применению вифенда.

Инвазивный аспергиллез; тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei); кандидоз пищевода; тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.; тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам; профилактика прорывных грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой из групп высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, больные с рецидивом лейкоза).

Режим дозирования и способ применения

Таблетки покрытые оболочкой, – внутрь, за 1 ч до или через 1 ч после еды. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий – в/в, со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1-2 ч (не вводить струйно). Лечение (в/в или внутрь) следует начинать насыщающей дозы (первые 24 ч), чтобы уже в первый день добиться концентрации в плазме, близкой к Css. Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь, при наличии клинических показаний можно переходить с в/в на пероральное использование препарата. Таблетки, покрытые оболочкой: взрослым с массой тела не менее 40 кг насыщающая доза – 400 мг каждые 12 ч, менее 40 кг – 200 мг каждые 12 ч.

Поддерживающая доза при профилактике “прорывных” инфекций, тяжелых инвазивных кандидозных инфекциях, устойчивых к флуконазолу, инвазивном аспергиллезе, инфекциях, вызванных Scedosporium и Fusarium и др. плесневых инфекциях, кандидозе пищевода, вызванном Сandida albicans, у больных с иммунодефицитом при массе тела не менее 40 кг – 200 мг каждые 12 ч, менее 40 кг – 100 мг каждые 12 ч. При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза у пациентов с массой тела не менее 40 кг может быть увеличена до 300 мг каждые 12 ч, менее 40 кг – до 150 мг каждые 12 ч. При непереносимости высокой дозы ее постепенно снижают на 50 мг до 200 мг каждые 12 ч (или до 100 мг каждые 12 ч у больных с массой тела менее 40 кг).

Фенитоин можно применять с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 мг до 400 мг каждые 12 ч (или со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 кг). Рифабутин можно применять с вориконазолом, если поддерживающую дозу последнего увеличивают с 200 мг до 350 мг каждые 12 ч (или со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг). Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: насыщающая доза – 6 мг/кг каждые 12 ч; поддерживающая доза при профилактике “прорывных” инфекций – 3 мг/кг каждые 12 ч, при тяжелых инвазивных кандидозных инфекциях, устойчивых к флуконазолу, инвазивном аспергиллезе, инфекциях, вызванных Scedosporium и Fusarium и др. тяжелых плесневых инфекциях – 4 мг/кг каждые 12 ч.

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч внутривенно, при ее непереносимости дозу снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч. Рифабутин и фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч. Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа. Коррекции дозы таблеток у пожилых людей, у больных с легким, умеренным или выраженным нарушением функции почек не требуется. У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (КК – менее 50 мл/мин) происходит накопление вспомогательного компонента лиофилизата для приготовления раствора для инфузий – сульфобутилэфира бета- циклодекстрина. Таким больным препарат следует назначать внутрь, за исключением тех случаев, когда соотношение риска и пользы оправдывает его в/в введение (под постоянным контролем концентрации креатинина в плазме; а в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь).

Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. Четырехчасовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. Сульфобутилэфир бета-циклодекстрин выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин. При остром повреждении печени (повышение активности “печеночных” трансаминаз – АЛТ, ACT) коррекции дозы не требуется (лечение проводят под постоянным контролем функции печени). У больных с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (Чайлд-Пьюга А и В) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Больным с выраженным нарушением функции печени препарат следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (лечение необходимо проводить под постоянным контролем функции печени). Детям насыщающая доза внутрь или в/в – 6 мг/кг каждые 12 ч, поддерживающая доза – 4 мг/кг каждые 12 ч. Если ребенок может глотать таблетки, то дозу округляют до ближайшей дозы в мг/кг, кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток.

Фармакокинетика и переносимость более высоких доз у детей не изучены. Подросткам старше 12 лет препарат дозируют так же, как у взрослых. Приготовление раствора для инфузии: содержимое флакона растворяют в 19 мл воды для инъекций и получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл препарата. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед использованием необходимый объем концентрата (согласно ниже приведенной схеме) добавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии и получают раствор препарата, содержащий 0.5-5 мг/мл. Необходимые объемы концентрата препарата 10 мг/мл: при массе тела 30 кг и дозе 3 мг/кг объем концентрата – 9 мл, при дозе 4 мг/кг – 12 мл, 6 мг/кг – 18 мл; при массе тела 35 кг и дозе 3 мг/кг – 10.5 мл, 4 мг/кг – 14 мл, 6 мг/кг – 21 мл; при массе тела 40 кг и дозе 3 мг/кг – 12 мл, 4 мг/кг – 16 мл, 6 мг/кг – 24 мл; при массе тела 45 кг и дозе 3 мг/кг – 13.5 мл, 4 мг/кг – 18 мл, 6 мг/кг – 27 мл; при массе тела 50 кг и дозе 3 мг/кг – 15 мл, 4 мг/кг – 20 мл, 6 мг/кг – 30 мл; при массе тела 55 кг и дозе 3 мг/кг – 16.5 мл, 4 мг/кг – 22 мл, 6 мг/кг – 33 мл; при массе тела 60 кг и дозе 3 мг/кг – 18 мл, 4 мг/кг – 24 мл, 6 мг/кг – 36 мл; при массе тела 65 кг и дозе 3 мг/кг – 19.5 мл, 4 мг/кг – 26 мл, 6 мг/кг – 39 мл; при массе тела 70 кг и дозе 3 мг/кг – 21 мл, 4 мг/кг – 28 мл, 6 мг/кг – 42 мл; при массе тела 75 кг и дозе 3 мг/кг – 22.5 мл, 4 мг/кг – 30 мл, 6 мг/кг – 45 мл; при массе тела 80 кг и дозе 3 мг/кг – 24 мл, 4 мг/кг – 32 мл, 6 мг/кг – 48 мл; при массе тела 85 кг и дозе 3 мг/кг – 25.5 мл, 4 мг/кг – 34 мл, 6 мг/кг – 51 мл; при массе тела 90 кг и дозе 3 мг/кг – 27 мл, 4 мг/кг – 36 мл, 6 мг/кг – 54 мл; при массе тела 95 кг и дозе 3 мг/кг – 28.5 мл, 4 мг/кг – 38 мл, 6 мг/кг – 57 мл; при массе тела 100 кг и дозе 3 мг/кг – 30 мл, 4 мг/кг – 40 мл, 6 мг/кг – 60 мл.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий выпускается без консерванта и предназначен для однократного применения. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2 С до 8 град.С в том случае, когда раствор был приготовлен в контролируемых асептических условиях. Концентрат можно разводить следующими растворами: 0.9-0.45% раствором NaCl, раствором натрия лактата, 5% раствором декстрозы, 5% раствором декстрозы и 0.45% раствором NaCl, 5% раствором декстрозы в 20 мЭкв раствора KCl, 5% раствором декстрозы и 0.9% раствором NaCl. Совместимость препарата с др. растворами помимо указанных выше не известна.

Побочное действие вифенда.

Со стороны организма в целом: очень часто – лихорадка, периферические отеки; часто – ознобы, астения, боль в груди, реакции и воспаление в месте инъекции, гриппоподобный синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – снижение АД, тромбофлебит, флебит; редко – предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковые аритмии; очень редко – наджелудочковая тахикардия, полная AV-блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии, желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, боли в животе; часто – повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, ГГТ и уровня билирубина в плазме крови, желтуха, хейлит, холестаз; редко – холецистит, дуоденит, диспепсия, увеличение печени, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, холелитиаз, запор, гингивит, глоссит, отек языка, перитонит; очень редко – псевдомембранозный колит, печеночная кома. У пациентов с серьезными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения вориконазола редко отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности (случаи желтухи, гепатита, гепатоцеллюлярной недостаточности, приводящей к смерти).

Со стороны эндокринной системы: редко – недостаточность коры надпочечников; очень редко – гипертиреоз, гипотиреоз.

Аллергические реакции: редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница; очень редко – ангионевротический отек, многоформная эритема. При в/в инфузии описаны анафилактоидные реакции, включающие приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, чувство стеснения в груди, одышку, обморочные состояния, зуд, сыпь.

Со стороны системы кроветворения: часто – тромбоцитопения, анемия (в т.ч. макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), лейкопения, панцитопения; редко – лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, угнетение костномозгового кроветворения; очень редко – лимфангит.

Со стороны обмена веществ: часто – гипокалиемия, гипогликемия; редко – гипохолестеринемия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто – боль в спине; редко – артрит.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии; редко – атаксия, отек головного мозга, внутричерепная гипертензия, гипостезия, нистагм, головокружение, обморок; очень редко – синдром Гийенна-Барре, окуломоторный криз, эсктрапирамидный синдром.

Со стороны дыхательной системы: часто – респираторный дистресс-синдром, отек легких, синусит.

Дерматологические реакции: очень часто – сыпь; часто – зуд, фотосенсибилизация, алопеция, макуло-папулезная сыпь, эксфолиативный дерматит, отек лица, пурпура; редко – псориаз; очень редко – дискоидная красная волчанка.

Со стороны органов чувств: часто – зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, изменение цветового восприятия, фотофобия); редко – блефарит, склерит, нарушение вкусового восприятия, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, диплопия; очень редко – кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – повышение уровня креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность, гематурия; редко – повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит; очень редко – некроз почечных канальцев.

Противопоказания к применению вифенда.

Одновременный прием лекарственных средств – субстратов CYP3A4 – терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида и хинидина; одновременный прием сиролимуса; одновременный прием рифампицина, карбамазепина и длительно действующих барбитуратов; одновременный прием ритонавира; одновременный прием эфавиренза; одновременный прием алкалоидов спорыньи (эрготамина, дигидроэрготамина); повышенная чувствительность к вориконазолу.

использование при беременности и кормлении грудью.

Адекватной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. Исследования на животных показали, что препарат в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно превышает риск.Женщины репродуктивного возраста при применении Вифенда должны использовать надежные методы контрацепции.

использование препарата у детей.

Безопасность и эффективность применения вориконазола у детей младше 2 лет не установлены.

Особые указания при приеме.

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, однако при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (МПК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.

Гиперчувствительность: больным с повышенной чувствительностью к другим азолам вориконазол следует назначать с осторожностью.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы: использование вориконазола связано с удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию вориконазолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью (см раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность: при лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1–1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, в т.ч. с летальным исходом). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторирование функции печени. Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нежелательные явления со стороны почек: у тяжелых больных, получающих вориконазол, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Такие больные вероятно получали другие нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, результатом которых могло бы стать снижение функции почек.

Мониторирование функции почек: больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности определять сывороточный уровень креатинина (см раздел «Способ применения и дозы»).

Инфузионные реакции: при в/в введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, в основном приливы крови к лицу и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения.

Кожные реакции: в редких случаях при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении сыпи больных следует наблюдать, а при прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить. Кроме того, использование вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, особенно при длительном лечении. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): при одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется постоянное мониторирование уровней фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

Рифабутин (индуктор CYP450): при одновременном применении рифабутина с вориконазолом рекомендуется проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например увеит). Одновременного назначения вориконазола и рифабутина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться техникой. Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, например, управление автомобилем или использование сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома P450: CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 могут вызвать соответственно повышение или снижение концентрации препарата в плазме. Концентрацию снижают рифампицин (в дозе 600 мг 1 раз в сутки снижает Cmax и AUC на 93 и 96% соответственно); карбамазепин и длительно действующие барбитураты. Концентрацию увеличивают (незначительно, не требует коррекции доз) циметидин (в дозе 400 мг 2 раза в сутки вызывает повышение Cmax и AUC вориконазола на 18 и 23% соответственно), ранитидин (в дозе 150 мг 2 раза в сутки не оказывает значимого влияния на Cmax и AUC вориконазола), антибиотики группы макролидов (эритромицин в дозе 1 г 2 раза в сутки и азитромицин – 500 мг 1 раз в сутки не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC вориконазола). Повышает концентрацию субстратов CYP3A4 (терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида и хинидина) и увеличивает риск удлинения интервала Q-T и развития мерцания/трепетания желудочков.

Повышает концентрацию сиролимуса (при одновременном применении с сиролимусом в дозе 2 мг однократно увеличивает Cmax и AUC сиролимуса на 556 и 1014% соответственно); алкалоидов спорыньи – эрготамина и дигидроэрготамина (может привести к развитию эрготизма); циклоспорина (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, повышает Cmax и AUC циклоспорина на 13 и 70% соответственно и может увеличивать риск его нефротоксичности; следует уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме); такролимуса (при одновременном применении с такролимусом в дозе 0.1 мг/кг однократно повышает Cmax и AUC последнего на 117 и 221% соответственно, что увеличивает его нефротоксичность; дозу такролимуса следует уменьшить до 1/3 и контролировать его концентрацию в плазме); варфарина и др. пероральных антикоагулянтов (одновременное использование вориконазола в дозе 300 мг 2 раза в сутки с варфарином в дозе 30 мг однократно сопровождалось увеличением протромбинового времени до 93%; рекомендуется контролировать протромбиновое время); производных сульфонилмочевины – толбутамида, глипизида, глибенкламида (повышает риск возникновения гипогликемии; следует тщательно контролировать уровни глюкозы в крови); статинов – ловастатина (повышает риск развития рабдомиолиза и требует коррекции дозы последнего); бензодиазепинов (повышает риск развития пролонгированного седативного эффекта; может потребоваться коррекция дозы бензодиазепина); алкалоидов барвинка – винкристина и винбластина (риск нейротоксичности; рекомендуется коррекция их дозы). Значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено (коррекция дозы не требуется) при взаимодействии с преднизолоном, дигоксином, микофеноловой кислотой.

Одновременного применения с фенитоином следует избегать, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск (фенитоин в дозе 300 мг 1 раз в сутки снижает Cmax и AUC вориконазола на 49 и 69% соответственно; вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Cmax и AUC фенитоина на 67 и 81% соответственно; рекомендуется тщательный мониторинг концентрации фенитоина в плазме). Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч в/в или с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг). Одновременное назначение рифабутина в дозе 300 мг 1 раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки снижает Cmax и AUC последнего на 69 и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутина и вориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки Cmax и AUC последнего составляют 96 и 68% от показателей при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При монотерапии вориконазолом в дозе 400 мг 2 раза в сутки Cmax и AUC соответственно на 104 и 87% выше, чем при монотерапии в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Cmax и AUC рифабутина на 195 и 331% соответственно.

Одновременное использование рифабутина с вориконазолом возможно, если ожидаемая польза превышает риск, только под регулярным контролем анализа крови и нежелательных эффектов рифабутина (например увеита). В этом случае поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 5 мг/кг каждые 12 ч в/в или с 200 до 350 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у больных с массой тела менее 40 кг). Омепразол в дозе 40 мг 1 раз в сутки повышает Cmax и AUC вориконазола на 15 и 41% соответственно (коррекции дозы вориконазола не требуется). Повышает Cmax и AUC омепразола на 116 и 280% соответственно (дозу омепразола следует уменьшить вдвое). Ингибирует метаболизм др. блокаторов протонового насоса, субстратов CYP2C19. Не оказывает существенного влияния (взаимно) на метаболизм индинавира. Подавляет (взаимно) in vitro метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ – саквинавира, ампренавира и нелфинавира (повышает риск токсических эффектов). Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы цитохрома P450) – делавердин и эфавиренз могут ингибировать (взаимно) метаболизм вориконазола (риск развития токсических эффектов). Эфавиренз и невирапин могут индуцировать метаболизм вориконазола (подобный эффект не изучался). Инфузию не следует проводить через один катетер или канюлю с др. ЛС, включая препараты для парентерального питания (например Аминофузин 10% Плюс). Однако возможно введение вориконазола на фоне полного парентерального питания через отдельный вход многоканального катетера. Не совместим с 4.2% раствором натрия гидрокарбоната для в/в инфузий. Совместимость с др. концентрациями не известна. Не следует смешивать с др. ЛС, за исключением перечисленных в разделе по приготовлению раствора для инъекций, а также проводить инфузии препаратов крови и растворов электролитов.

использование препарата вифенд только по назначению врача, описание дано для справки!

Будьте здоровы!

nazad


Добавить комментарий

Войти с помощью: